PER SAPERNE DI PIU'

A cura di:
Dr.ssa Angiola Rocino
Centro di Emofilia San Giovanni Bosco, Napoli

e-mail: angiolar@tin.it

Introduzione

Nei primi anni '80 la comunità emofilica, già colpita dalle epidemie di epatite B e C (HBV ed HCV), è stata messa duramente alla prova dalla diffusione di una nuova infezione, trasmessa con l'infusione dei concentrati derivati dal plasma umano: l'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Acquisita (HIV - Human Immunodeficiency Virus), agente eziologico della Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS).
Caso unico nella storia recente della medicina, la comunità scientifica si trovò a dover affrontare una nuova patologia mortale, trasmissibile, infettiva, di cui non solo non si conosceva la terapia ma, all'inizio, neanche la causa.
Enormi furono dunque gli sforzi compiuti, subito dopo le prime segnalazioni di questa nuova sindrome e non appena riconosciuto che essa colpiva particolarmente alcune categorie di soggetti "a rischio" (omosessuali americani, tossicodipendenti, emofilici, politrasfusi), distruggendo le loro difese immunitarie e favorendo l'insorgenza di infezioni opportunistiche fatali, sino ad allora ritenute rarissime. Diverse furono le ipotesi patogenetiche inizialmente formulate: patologia autoimmune, nuova espressione d' infezione da virus già noti finché, nel 1985, non ne venne identificata la causa, giungendo all'isolamento del virus HIV.
Seguì all'isolamento dell'agente responsabile, la corsa alla ricerca di farmaci sicuri ed efficaci utilizzabili in ambito terapeutico se non per impedire, almeno per rallentare l'inesorabile progressione dell'infezione. Il primo farmaco utilizzato, con indubbia efficacia, fu la Zidovudina (AZT o ZDV), inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI), enzima che l'HIV utilizza per inserire il proprio patrimonio genetico nella cellula ospite. Seguirono numerosi altri farmaci, via-via introdotti nella pratica clinica, il cui utilizzo ha consentito che dai primi clamorosi insuccessi si passasse ad una fase, quella attuale, in cui il virus può essere efficacemente controllato, giungendo a ritardare sine die la progressione della malattia e forse ad impedirla del tutto.
Tali straordinari successi sono soprattutto frutto dell'uso sempre più estensivo di associazioni di farmaci antiretrovirali (politerapia) che, agendo con diversi meccanismi di azione, consentono di compiere una sorta di aggressione del virus su diversi fronti e per differenti vie.
Tuttavia, non si può non riconoscere come i giganteschi progressi ottenuti con la terapia antiretrovirale hanno aperto la porta a nuovi e, talora, inaspettati problemi. L'uso di farmaci antiretrovirali sempre più potenti, utilizzati in diversi regimi di associazione se da un lato ha consentito una drammatica riduzione della mortalità, morbilità e necessità di ospedalizzazione dei soggetti anti-HIV positivi (HIV+) ha, dall'altro, causato un incremento esponenziale delle manifestazioni da reazioni avverse, fatto emergere insospettati effetti tossici, determinato la selezione di nuovi ceppi HIV resistenti alla terapia.
E' quindi facilmente intuibile come questa continua sfida tra HIV e possibilità terapeutiche è in costante evoluzione e richiede un puntuale, frequente aggiornamento da parte dei medici che si dedicano alla cura dei pazienti HIV+, alla luce delle sempre nuove problematiche emergenti e delle soluzioni che vengono loro offerte dalle esperienze acquisite dai maggiori esperti mondiali. Per tale motivo, le linee guida al trattamento sono oggetto di frequenti revisioni, specie riguardo ai 4 quesiti fondamentali che un corretto approccio terapeutico all'infezione da HIV pone al clinico: quando cominciare, quali farmaci utilizzare, quando modificare la terapia, quali nuovi farmaci introdurre.
Nell'intento di fornire elementi utili a dare, se non definitive risposte a tali quesiti, almeno alcune indicazioni condivise dalla maggioranza degli esperti, sono di seguito riassunte le raccomandazioni recentemente riformulate da un gruppo di esperti dell'AIDS International Society-USA circa alcuni dei problemi più controversi e dibattuti: (1) Razionale del trattamento (2) Quando iniziare la terapia; (3) Scelta della terapia iniziale; (4) Interruzioni del trattamento ; (5) Monitoraggio della terapia; (6) Modifiche della terapia; (7) Terapie adiuvanti.

Razionale del trattamento

Le associazioni terapeutiche di farmaci antiretrovirali ad alta efficacia (Highly Active Antiretroviral Therapy - HAART) consentono in genere di ottenere una cospicua riduzione della carica virale dell'HIV nel plasma (misurabile mediante quantificazione dell'RNA virale: HIV-RNA) ed una netta risalita dei linfociti CD4, spesso a valori normali. La modifica di questi parametri è indice di una buona risposta alla terapia con conseguente diminuito rischio di manifestazioni cliniche ed infezioni opportunistiche.
Il razionale delle attuali strategie terapeutiche anti-HIV si basa dunque sulla possibilità di raggiungere tali obiettivi. Poiché i farmaci attualmente disponibili non sono in grado di eradicare l'infezione, obiettivo principale del trattamento antiretrovirale è:
inibire in maniera duratura, costante e totale la replicazione dell'HIV in modo da consentire che il sistema immunitario mantenga la propria funzione e sia in grado di rispondere efficacemente alle aggressioni da parte degli agenti patogeni con cui venga in contatto.

Quando iniziare la terapia

Già i primi studi circa gli effetti del trattamento antiretrovirale in pazienti sintomatici o con linfociti CD4 + inferiori a 200/mmc avevano largamente dimostrato l'efficacia del trattamento nel dilazionare gli eventi fatali AIDS-correlati.
La terapia è dunque in primo luogo fortemente raccomandata in tutti i soggetti sintomatici che abbiano già manifestato segni clinici dell'instaurarsi di un'alterazione del sistema immunitario.
L'unico motivo che può indurre a dilazionare l'inizio della HAART, in questi soggetti, è il contemporaneo trattamento per infezioni opportunistiche acute in corso, specie se i farmaci utilizzati comportano interazioni indesiderate (come per esempio, l'interazione tra Inibitori delle Proteasi e Rifampicina, utilizzata nel trattamento delle infezioni da Mycobacterium tubercolosis). In tal caso è consigliabile dilazionare il trattamento antiretrovirale di alcune settimane, fino a quando non sia possibile sospendere il farmaco implicato nell'interazione.
Circa l'inizio del trattamento in pazienti ancora asintomatici, studi recenti e meno recenti hanno dimostrato che la conta di linfociti CD4 + rappresenta il principale parametro, se non l'unico, sulla base del quale deve essere orientata la decisione circa quando iniziare il trattamento antiretrovirale.
Tali studi hanno dimostrato che la mortalità da AIDS è maggiore nei pazienti che inizino la terapia quando i linfociti CD4+ sono già in numero assoluto inferiore a 200/mmc, comparati ai soggetti che inizino il trattamento a più alti livelli di linfociti CD4+.
Deriva da queste osservazioni la raccomandazione a iniziare il trattamento prima che il paziente diventi ad alto rischio per il manifestarsi di gravi infezioni opportunistiche, come avviene appunto quando la conta di cellule CD+ è inferiore a 200/mmc.
Inoltre, alcune infezioni opportunistiche, quali le infezioni tubercolari e le polmoniti batteriche, si manifestano spesso anche in presenza di CD4 superiori a 200/mmc mentre, nel caso in cui il trattamento venga dilazionato sino a raggiungere valori di CD4 di 200/mmc, può non infrequentemente osservarsi una più lenta risalita a valori normali e/o una ridotta velocità di riduzione della carica virale.
Ma se certo è il limite sotto il quale non si deve attendere prima di iniziare il trattamento, non altrettanto consistenti sono i dati clinici che consentano di stabilire con assoluta certezza quale sia il livello, sopra i 200 CD4/mmc, a cui iniziare. La maggior parte dei dati disponibili deriva, infatti, da studi di coorte, osservazionali e non randomizzati, e con un breve periodo di follow-up (non superiore ai 2-3 anni). Tuttavia, da tali studi possono scaturire alcune importanti osservazioni.
In soggetti con CD4 superiori a 350/mmc il rischio di infezioni opportunistiche entro 3 anni è certamente esiguo, tanto che i vantaggi derivanti dall'instaurazione del trattamento, in termini di soppressione virale, potrebbero essere inficiati dall'insorgere di eventuali problemi secondari alla terapia stessa, in termini di: effetti collaterali, diminuita qualità della vita, limitazioni future all'uso di farmaci indotte dallo sviluppo di eventuali resistenze. D'altro canto, è raro che si osservino effetti collaterali di gravità tale da costituire un limite alla prosecuzione del trattamento, prima che siano trascorsi tre anni dall'inizio della terapia antiretrovirale. Molto dibattuto è inoltre il problema di quei soggetti che avendo iniziato la terapia a livelli di CD4 nettamente sopra la soglia dei 200/mmc (ad es. 450, 500… CD4/mmc.) presentino una duratura negatività della carica virale, un incremento dei CD4 ed assenza di effetti collaterali, poiché non è ancora del tutto chiaro se, in essi, la terapia possa essere interrotta con sicurezza.
Deriva da queste considerazioni, la seguente indicazione:
per i pazienti con conta di CD4 tra 200 e 350/mmc o più, la decisione circa il momento d'inizio della terapia deve scaturire da un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, operata consensualmente dal medico e dal paziente, sulla base delle condizioni immunologiche e della capacità del paziente ad aderire ad un protocollo terapeutico spesso complesso.

Tabella 1: Indicazioni all'inizio della terapia in soggetti precedentemente mai trattati

Stadio di Malattia	Raccomandazione
Malattia da HIV sintomatica	Trattamento antiretrovirale raccomandato
Malattia da HIV asintomatica, <= 200 CD4/mmc	Trattamento antiretrovirale raccomandato
Malattia da HIV asintomatica, > 200CD4/mmc	Decisione terapeutica personalizzata. La decisione deve essere orientata in rapporto a: Conta dei CD4 e velocità di diminuzione nel tempo(*) Livelli plasmatici di HIV-RNA (§) Volontà del paziente Capacità del paziente ad aderire al protocollo terapeutico Effetti collaterali, interazioni farmacologiche tra i vari farmaci utilizzati e situazione clinica del paziente
(*) Alcuni clinici ed alcune linee guida considerano come valore soglia a cui è raccomandato l'inizio del trattamento il valore di 350 CD4/mmc; rapida diminuzione di cellule CD4: > 100 cellule/mmc per anno· (§) Alto livello plasmatico di HIV-RNA = 50.000 - 100.000 copie/mL .

Inoltre, sebbene non esistano dati certi che supportino la validità di utilizzo di uno specifico valore soglia della carica virale (HIV-RNA) come parametro indipendente sul quale orientare la decisione di dare inizio alla terapia, i soggetti che presentano una carica virale di 50.000-100.000 copie/mL, qualunque sia il loro numero assoluto di linfociti CD4, devono essere sottoposti ad un assiduo ed attento monitoraggio, poiché nei soggetti non trattati che presentano un'alta carica virale il decremento delle cellule CD4+ è generalmente più rapido.
Un attento monitoraggio consente di prendere in considerazione un eventuale inizio della terapia qualora la carica virale fosse superiore a 50.000-100.000 copie/mL e le cellule CD4 fossero in rapida diminuzione anche se in numero assoluto superiore a 350/mmc.

Scelta della terapia iniziale

Nessuna delle combinazioni di farmaci antiretrovirali attualmente più largamente impiegate può essere considerata la terapia "ideale", idonea ad essere utilizzata in tutti i pazienti.
Al contrario, è consigliabile che la terapia iniziale venga opportunamente personalizzata, individuando la combinazione di farmaci che più si addice al singolo paziente dopo aver operato un'attenta valutazione d'insieme dei seguenti parametri: efficacia, tollerabilità, facilità d'assunzione, possibili effetti collaterali, durata dell'attività antiretrovirale, rischio di sviluppo di eventuali resistenze, interazioni con altri farmaci, disponibilità di altre combinazioni antiretrovirali da utilizzare come terapia di salvataggio. In particolare, poiché la scelta del regime terapeutico iniziale condiziona fortemente la disponibilità di farmaci utilizzabili in regimi terapeutici successivi, particolare attenzione va posta al rischio d'insorgenza di resistenze crociate tra farmaci appartenenti alla stessa classe. Inoltre, è opportuno considerare alcuni aspetti che possono influire sull'adesione del paziente alla terapia. Ad esempio, effetti collaterali che si manifestino con frequenza giornaliera possono essere causa di una minore aderenza alla prescrizione; la consapevolezza del rischio di effetti tossici a lungo termine può indurre una certa riluttanza ad assumere determinati farmaci; i regimi terapeutici che comportino una frequenza di assunzione giornaliera due volte anziché tre o più volte al giorno e ancor più quelli che richiedono un'unica somministrazione giornaliera sono in genere meglio accettati.
La terapia iniziale deve in ogni caso comprendere più farmaci, poiché le esperienze acquisite hanno chiaramente dimostrato che i regimi terapeutici in mono-terapia o che comprendano l'associazione di due soli farmaci sono associati ad un maggior rischio di sviluppo di farmacoresistenze con conseguente inefficacia terapeutica e rapido deterioramento delle condizioni immunologiche e cliniche.
Tuttavia, le differenze osservate in studi clinici comparativi di efficacia dei regimi di combinazione che comprendono 2 NRTIs + 1 NNRTI o 2 NRTIs + 1 PI sono troppo esigue per consentire di accordare una precisa preferenza all'uno o all' altro tipo di associazione.
La Tabella 2 riporta i maggiori farmaci antiretrovirali in uso nel nostro paese suddivisi per classe d'appartenenza: Inibitori delle Proteasi (PI), Inibitori Nucleosidici della Trascriptasi inversa (NRTIs), Inibitori Non Nucleosidici della Trascriptasi inversa (NNRTIs)

Tabella 2: Farmaci antiretrovirali attualmente disponibili

Inibitori Nucleosidici della Trascriptasi inversa (NRTI)	Inibitori non Nucleosidici della Trascriptasi inversa (NNRTI)	Inibitori delle Proteasi (PI)
Zidovudina	Efavirenz	Indinavir
Lamivudina	Nevirapina	Nelfinavir
Stavudina	Delaviridina	Amprenavir
.ddI		Ritonavir
.ddC		Lopinavir
Abacavir		Saquinavir
Tenofovir

Essi sono associati in tre diversi tipi di regime terapeutico più frequentemente utilizzati come terapia di prima linea:

• PI + 2 NRTIs (con aggiunta o meno di Ritonavir a basse dosi)
• 1 NNRTI + 2 NRTIs
• 3 NRTIs

Altre possibili associazioni da riservarsi a situazioni particolari comprendono :

• 1 PI + 1 NNRTI + 1 o 2NRTIs
• 1PI + 1 NNRT

I regimi comprendenti PIs. L'efficacia terapeutica delle associazioni comprendenti un PI associato a NRTIs è ampiamente dimostrata dai risultati ottenuti in studi clinici randomizzati. Tali regimi presentano tuttavia l' inconveniente di richiedere spesso una triplice somministrazione giornaliera; spesso comprendono farmaci che devono essere assunti insieme a particolari cibi (Indinavir); o comportano di dover assumere pillole di grande volume (Nelfinavir, Amprenavir) e possono quindi non essere facilmente accettabili per il paziente. Sempre maggiori esperienze si vanno tuttavia accumulando le quali indicano non trascurabili benefici derivanti dall'associazione di Ritonavir a basse dosi ad un altro PI. Ritonavir inibisce gli enzimi del sistema del Citocromo P450 e può agire: ( I ) favorendo l'assorbimento di un altro PI con conseguente incremento della massima concentrazione plasmatica del farmaco (Indinavir, Amprenavir); ( II ) inibendo il metabolismo di un altro PI (Saquinavir, Lopinavir) con conseguente allungamento dell'emivita e incremento dei livelli plasmatici.
Tali meccanismi conferiscono dunque a Ritonavir una funzione di intensificazione dell'attività antiretrovirale esplicata da altri PIs riducendo nel contempo i rischi di tossicità correlati a picchi eccessivi della loro concentrazione plasmatica e/o il rischio di fallimento virologico derivanti da livelli troppo bassi. Ne deriva che l'aggiunta di Ritonavir in piccole dosi consente di ridurre la frequenza di somministrazione giornaliera di altri PI (escluso il Nelfinavir la cui concentrazione plasmatica non è sufficientemente aumentata dall'uso contemporaneo di Ritonavir) e minimizza la necessità di sottoporre il paziente a particolari regimi alimentari. Non esistono tuttavia studi comparativi che consentano di ottimizzare i dosaggi relativi di Ritonavir e dell'altro PI in modo da ottenere i massimi benefici dalla loro combinazione. E' invece noto che un aumento delle dosi di Ritonavir a più di 100 mg due volte al giorno può indurre la comparsa di effetti collaterali a carico dell'apparato gastro-enterico e determinare alterazioni nel metabolismo dei lipidi.
I regimi comprendenti 1 PI + Ritonavir. L'associazione Lopinavir/Ritonavir + 2 NRTIs rappresenta un'importante aggiunta all'armamentario terapeutico dell'infezione da HIV come terapia di prima linea. In uno studio recente tale associazione comparata all'associazione Nelfinavir + 2 NRTIs si è dimostrata più efficace nell'indurre una riduzione della carica virale a meno di 50 copie/mL (analisi effettuata a 48 settimane di trattamento). Solo in rari casi è stato osservato un fallimento terapeutico in pazienti non precedentemente trattati. Non è quindi attualmente possibile definire con precisione il pattern di resistenze derivanti dall'uso di tale associazione, né è possibile fornire indicazioni circa i regimi alternativi da preferirsi in caso d'insuccesso terapeutico. I fallimenti precoci osservati sono comunque quasi sempre associati alla mutazione M184V indotta dalla Lamivudina in regimi che contengano tale NRTI. E' stato tuttavia riscontrato un maggiore aumento del livello di trigliceridi ed inoltre un aumento dei valori di colesterolemia in caso di associazioni Lopinavir/Ritonavir + NRTIs + NNRTIs in regimi terapeutici di salvataggio. Anche l'associazione Indinavir/Ritonavir (800mg/100mg, due volte al giorno) può essere ampiamente utilizzata. Tuttavia, non è certo se questo rappresenti il dosaggio ottimale o se, ad esempio, non siano da preferirsi dosaggi di 800mg/200mg o 400mg/400mg. Inoltre in pazienti precedentemente trattati con Indinavir 800 mg tre volte al giorno è stata osservata una maggiore incidenza di effetti collaterali (calcolosi renale, ematuria, dolore lombare).
L'associazione di Ritonavir alla dose di 100 mg con Saquinavir 800 mg o 1000 mg due volte al giorno è meglio tollerata e induce effetti collaterali di minor entità che a dosi maggiori (200 mg due volte al giorno). Esistono tuttavia scarse esperienze riportate in letteratura da cui siano deducibili risultati derivanti dalla comparazione diretta tra i due diversi dosaggi. In caso si utilizzi l'associazione Ritonavir/Saquinavir 400mg/400mg, due volte al giorno, è invece possibile sfruttare sia l'attività antiretrovirale sia la funzione di enhancement di Ritonavir.
Particolarmente vantaggiosa risulta anche l'associazione Amprenavir/Ritonavir poiché il numero di pillole di Amprenavir da assumersi può essere ridotto da 16 a 8 al giorno. Vista l'efficacia di Amprenavir come terapia di salvataggio, quest'associazione può, tuttavia, essere più efficacemente utilizzata in caso di fallimento terapeutico con altri PIs che come terapia di prima linea. I regimi comprendenti NNRTIs. I regimi che prevedono una triplice associazione basata sulla somministrazione di 1 NNRTI e 2 NRTIs rappresentano una delle opzioni più frequentemente utilizzate come terapia iniziale. Dei tre NNRTIs attualmente disponibili (Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz), Delavirdina risulta essere meno usato a causa del grosso volume delle pillole e della necessità di essere assunto tre volte al giorno. Esso rappresenta tuttavia l'unico NNRTI disponibile che, inibendo il citocromo P450, consente di ridurre il dosaggio dei PIs eventualmente associati. L'efficacia terapeutica di Nevirapina è stata comparata a quella di una triplice associazione di NRTIs e a quella di un regime comprendente un PI. Sebbene i risultati non consentissero di trarre conclusioni definitive circa l'efficacia relativa dei tre diversi regimi, l'efficacia di Nevirapina appariva paragonabile a quella di Indinavir. Inoltre, due regimi terapeutici, comprendenti l'uno Nevirapina, l'altro Nelfinavir, associati entrambi a 2 NRTIs, hanno fornito risultati simili quanto a capacità d'inibizione della replicazione virale, a 36 settimane di trattamento. Nevirapina, più di Efavirenz, è tuttavia spesso causa di rash cutanei insensibili ai corticosteroidi ed epatotossicità con ipertransaminasemia, ittero e, in rari casi, epatopatia severa. D'altro canto Nevirapina esplica effetti positivi sul profilo lipidemico inducendo una riduzione dei livelli di colesterolo e trigliceridi ed un aumento delle HDL in pazienti in cui sia stata sospesa la somministrazione di PIs.
Efavirenz presenta il non trascurabile vantaggio di poter essere assunto in un'unica somministrazione giornaliera. La sua efficacia in associazione con Zidovudina e Lamivudina si è inoltre dimostrata paragonabile se non superiore a quella di un regime Zidovudina/Lamivudina/Indinavir, a 96 settimane di follow-up. Efavirenz può indurre tuttavia effetti collaterali quali: ipereccitabilità, allucinazioni, incubi, sogni troppo vividi, disturbi dell'umore che possono persistere anche dopo la sospensione.
I regimi comprendenti 3 NRTIs. Rappresentano una delle opzioni terapeutiche più frequentemente scelte come trattamento di prima linea, grazie alla loro notevole praticità d'uso. La maggior parte delle evidenze d'efficacia derivanti dagli studi clinici sinora disponibili sono basate sull'uso di Abacavir. In uno studio placebo/controllo l'associazione Abacavir/Zidovudina/Lamivudina induceva una riduzione della carica virale, a 48 settimane di trattamento, equivalente a quella prodotta dall'associazione Zidovudina/Lamivudina/Indinavir (limite di detectabilità dell'HIV-RNA = 400 copie/mL). Tuttavia, una riduzione maggiore della carica virale (fino a < 50 copie/mL) è più difficile da ottenere nei soggetti con carica virale iniziale superiore a 100.000 copie/mL. Pertanto, i regimi basati sull'associazione di 3 NRTIs non sono generalmente raccomandati come trattamento di prima scelta nei pazienti che presentano un'alta carica virale (> 100.000 copie/mL) e/o bassi livelli di linfociti CD4+. Al contrario, nei pazienti che non presentino tali condizioni l'associazione Zidovudina/Lamivudina/Abacavir presenta indubbi vantaggi legati alla duplice somministrazione giornaliera, al piccolo volume delle pillole, agli scarsi effetti tossici e alla totale assenza di interazioni farmacocinetiche indesiderate. L'unico possibile effetto indesiderato, che limita l'utilizzo di tale associazione, è rappresentato dal manifestarsi nel 3 % circa dei pazienti di gravi reazioni d'ipersensibilità. Inoltre, la mutazione virale del codone 184 (M184V), che riduce sensibilmente la sensibilità dell'HIV alla Lamivudina, determina una ridotta sensibilità del virus (da 2 a 4 volte) anche ad Abacavir costituendo la principale causa d'insuccesso dei regimi che prevedono il suo uso. Non sono invece generalmente riscontrabili mutazioni virali associate all'uso della Zidovudina. In caso si riscontri la persistenza di carica virale misurabile è tuttavia sconsigliabile proseguire il trattamento con l'associazione Zidovudina/Lamivudina/Abacavir a causa dell'alto rischio di sviluppo di nuove mutazioni che potrebbero costituire un limite all'utilizzo di altri NRTIs.
I regimi comprendenti 1 PI ed 1 NNRTI associati o meno ad 1 NRTI . La combinazione di tre farmaci ciascuno appartenente ad una classe di antiretrovirali e quindi comprendente 1 PI + 1 NNRTI + 1 NRTI non è generalmente raccomandata come trattamento di routine a causa dell'alto rischio di sviluppo di farmacoresistenze che, coinvolgendo tutte le classi di farmaci attualmente disponibili, costituirebbero una forte limitazione all'uso di opzioni terapeutiche future.
Tali associazioni possono essere inoltre associate a gravi effetti tossici. I regimi terapeutici che coinvolgano farmaci appartenenti a tutte e tre le classi possono tuttavia essere, a giusta ragione, presi in considerazione in situazioni particolari che richiedano un trattamento dotato di un alto grado di attività e nel tentativo di ottenere una rapida ricostituzione dell'equilibrio immunitario. Una tale situazione può essere, ad esempio, rappresentata dal caso di un paziente che si trovi in stadio avanzato di malattia da HIV, presenti un alto rischio di mortalità a breve termine e abbia sviluppato un'infezione opportunistica per la quale non esiste una terapia efficace (ad esempio, criptospiridiosi). Una seconda possibilità può essere data dal caso di soggetti infettati da ceppi di HIV ad alta resistenza il cui profilo di resistenza in-vitro suggerisca che un regime terapeutico basato su farmaci appartenenti alle 3 classi può essere efficace.
I regimi comprendenti 1 PI ed 1 NNRTI. I regimi comprendenti solo 1 PI (con o senza Ritonavir a basse dosi) ed 1 NNRTI sono anch'essi da riservarsi a situazioni particolari. Non esistono tuttavia dati sufficienti da cui sia possibile dedurre raccomandazioni circa le specifiche condizioni in cui queste associazioni, non comprendenti NRTIs, possano essere utilizzate come terapia di prima linea.

Interruzione del trattamento

La possibilità d'interrompere il trattamento antiretrovirale in maniera "strategica" e comunque sotto attento monitoraggio e controllo clinico è stata, con diversi razionali, considerata in varie situazioni estremamente differenti tra loro: dopo trattamento precoce di un'infezione acuta; dopo l'ottenimento di un pieno successo terapeutico con completa soppressione della replicazione virale; e al fine di accrescere le possibilità di successo di un trattamento di salvataggio dopo un primo fallimento terapeutico. I dati derivanti da studi clinici controllati sono tuttavia scarsi. Pertanto, considerati anche i potenziali rischi, la maggioranza dei clinici non raccomanda l'interruzione del trattamento e ritiene che una tale prospettiva possa essere considerata solo nell'ambito di studi clinici.

Monitoraggio della terapia antiretrovirale

• COMPLIANCE. La non totale osservanza della prescrizione terapeutica con assunzione scorretta di uno o più farmaci rappresenta la causa più frequente di fallimento terapeutico per mancata soppressione della replicazione virale. Un recente studio ha posto in evidenza addirittura un raddoppiamento della carica virale a fronte di una mancata assunzione di farmaci pari a solo il 10 % della quantità totale prescritta. I fattori che maggiormente limitano la metodicità nell'assunzione dei farmaci da parte del paziente sono: un notevole numero di pillole, la grandezza delle pillole stesse, la frequenza d'assunzione giornaliera, la necessità di osservare una particolare dieta, l'insorgenza di effetti collaterali, l'aver ricevuto dal medico istruzioni insufficienti o incomplete. E' pertanto necessario che il medico fornisca informazioni precise e corrette e che ne sia effettuata una verifica della comprensione, non solo all'atto della prima prescrizione ma anche successivamente, al fine di identificare e correggere eventuali comportamenti scorretti. All'inizio del trattamento e fino a quando l'assunzione dei farmaci non sia divenuta parte della normale routine quotidiana, è opportuno che venga stabilito un contatto settimanale con il paziente che può prevedere anche un supporto fornito da altre figure professionali coinvolte nella gestione del trattamento (farmacista, infermiere, ecc.). E' comunque sempre indicato un diretto ed attivo coinvolgimento del medico.
  
• CD4 e CARICA VIRALE. Nel paziente con infezione da HIV asintomatica l'efficacia della terapia antiretrovirale viene valutata sulla base della conta assoluta dei Linfociti CD4 e della carica virale plasmatica. La diminuzione della carica virale (HIV-RNA) accompagnata da un parallelo aumento dei CD4 è, infatti, indice di efficacia terapeutica. Generalmente la conta di linfociti CD4 subisce un incremento di circa 50 cellule/mmc nell'arco di 1-2 mesi dall'inizio del trattamento o da una variazione di regime terapeutico. Successivamente, si assiste ad un ulteriore incremento annuale pari di 50-100 cellule/mmc. Contemporaneamente, in caso d'efficacia terapeutica, si verifica una riduzione della carica virale di circa 10 volte (1 log10) corrispondente ad una riduzione pari al 90 % circa della carica iniziale. La mancata riduzione dei valori di HIV-RNA del 90 %, dopo 4 settimane dall'inizio della terapia, deve essere interpretata come indice di scarsa compliance del paziente o di resistenza virale ai farmaci utilizzati o di un'insufficiente esposizione del virus al farmaco (dose inadeguata, scarso assorbimento, ecc). Specie all'inizio del trattamento terapeutico è quindi consigliabile eseguire controlli frequenti (ogni 4 settimane per le prime 24 settimane di trattamento) sia della conta dei linfociti CD4 + che dell'HIV-RNA dai cui risultati sarà possibile trarre utili informazioni circa l'efficacia del regime terapeutico prescelto in rapporto alla reattività del paziente. In alcuni casi è tuttavia possibile che si verifichi un marcato effetto d'inibizione della replicazione virale con riduzione dell'HIV-RNA a meno di 50 copie/mL senza che si determini un aumento nel numero assoluto di linfociti CD4 o, addirittura, si assista ad una loro riduzione. Per quanto non siano ben noti i meccanismi responsabili di un tale fenomeno, in tali situazioni è consigliabile che si proceda ad un'attenta valutazione per l'identificazione di eventuali effetti tossici correlati al trattamento e/o per la comparsa di infezioni opportunistiche. In tali pazienti è inoltre utile eseguire un più frequente monitoraggio della viremia HIV e della conta di linfociti CD4. In tutti i pazienti una volta ottenuta la soppressione della replicazione virale (confermata da 2 controlli successivi, utilizzando il più sensibile dei test disponibili) i controlli di monitoraggio possono essere dilazionati nel tempo ed essere eseguiti ogni 8-12 settimane. Controlli più frequenti saranno invece eseguiti in caso di infezioni intercorrenti, variazioni terapeutiche, introduzione di farmaci che possano interferire con l'attività degli antiretrovirali, o se si sospetti una minore aderenza alla terapia da parte del paziente.
• TEST DI RESISTENZA VIRALE . La validità clinica di questo test è ormai riconosciuta, tanto che esso può essere considerato uno dei maggiori cardini nella gestione del trattamento antiretrovirale specie in caso di fallimento terapeutico. Non sono disponibili dati circa quale metodo o tipo di test sia da preferirsi in diverse situazioni cliniche ma è certo che esso costituisce un'utile guida alla scelta dei farmaci da escludere o inserire in nuovi regimi di trattamento, specie se la resistenza a determinati farmaci non viene posta in evidenza dalla loro sospensione. Inoltre, l'esecuzione del test è fortemente raccomandata nei soggetti naïve per i quali si sospetti un'infezione da ceppi virali resistenti, particolarmente se recente, o in caso di risposta iniziale non ottimale a fronte di un eccellente osservanza delle prescrizioni terapeutiche.
  
• MONITORAGGIO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEI FARMACI. Come per numerosi altri farmaci, così anche per gli anti-retrovirali è stata suggerita l'opportunità di determinarne i livelli plasmatici, in maniera da poter compiere gli aggiustamenti di dose necessari a garantirne la massima efficacia terapeutica ed i minimi effetti collaterali indesiderati o tossici. Un tale monitoraggio offre tuttavia alcune difficoltà. Gli NRTIs richiedono, ad esempio, un'attivazione intracellulare e la loro concentrazione all'interno della cellula è di ben più difficile determinazione rispetto alla concentrazione plasmatica. Della maggioranza dei farmaci sono note le caratteristiche farmacocinetiche e parametri come la Cmin, Cmax, l'area sotto la curva di concentrazione (AUC) e la concentrazione necessaria in-vitro a determinare la soppressione della replicazione dell'HIV wild-type sono generalmente riportate nella scheda tecnica del prodotto. Esiste tuttavia un'ampia variabilità farmacocinetica sia tra diversi pazienti sia nello stesso soggetto in differenti situazioni. Inoltre, qualora il clinico ritenga utile l'effettuazione di un monitoraggio della concentrazione dei farmaci, sono da tenersi in considerazione diversi problemi pratici che possono determinare variazioni di tale parametro indipendentemente dal dosaggio prescritto. Tali fattori possono includere: l'aderenza alla prescrizione, le interazioni farmacologiche, l'uso di sostanze stupefacenti, fenomeni di malassorbimento, interferenze legate al tipo di alimentazione. In conclusione quindi, tenuto conto delle suddette considerazioni, non è possibile formulare precise raccomandazioni circa la validità del monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci nell'orientare le scelte terapeutiche nell'infezione da HIV. Un tale monitoraggio potrebbe essere validamente eseguito solo in caso di fallimento terapeutico o nel caso venga introdotto un trattamento di salvataggio basato sull'associazione di un PI+Ritonavir ed, in particolar modo, se sono stati prescritti altri farmaci dei quali è noto che comportano interazioni farmacologiche (ad esempio, Efavirenz). In tutti gli altri casi, vista anche l'assenza di studi che dimostrino l'utilità clinica del monitoraggio della concentrazione plasmatica dei farmaci e in attesa che si rendano disponibili un maggior numero di dati al riguardo, l'unica raccomandazione possibile consiste nel "personalizzare" le decisioni, circa eventuali aggiustamenti di dose, che derivino dalla determinazione dei livelli di concentrazione plasmatica di farmaci in uso.
  

Modifiche della terapia in atto

Nel corso di un particolare trattamento antiretrovirale due sono gli eventi che possono indurre ad un cambiamento di regime terapeutico o alla sostituzione di singoli farmaci. Un primo tipo di evento è dato da una scarsa osservanza delle prescrizioni, dalla comparsa di fenomeni d'intolleranza o dal persistere di effetti tossici. Una seconda possibilità è data da un fallimento terapeutico, inteso come incapacità del trattamento in atto a consentire di raggiungere gli obiettivi immunologici e clinici che ci si era proposto di ottenere con la sua instaurazione.

• SOSTITUZIONE PER EFFETTI COLLATERALI. Qualora l'efficacia complessiva del regime terapeutico in corso sia mantenuta e gli effetti tossici osservati siano imputabili ad un singolo farmaco, la sua sostituzione con un agente appartenente alla stessa classe rappresenta il provvedimento di più facile ed opportuna adozione. Esempi di un tale tipo di variazione possono essere dati dalla sostituzione di Stavudina con Zidovudina, di Nevirapina con Efavirenz o dalla sostituzione di un PI associato a Ritonavir a basse dosi con un altro PI. In caso invece di effetti collaterali di particolare rilevanza clinica o di cui non sia facilmente identificabile il farmaco responsabile, la migliore condotta clinica è rappresentata dalla sospensione dell'intero regime in modo da consentire che le manifestazioni da effetti tossici si risolvano spontaneamente, nel mentre vengono considerate nuove possibilità terapeutiche.
  
• SOSTITUZIONE PER FALLIMENTO TERAPEUTICO. Nelle diverse situazioni cliniche che il decorso dell'infezione da HIV può determinare, il termine "fallimento terapeutico" può assumere diverso significato: può riferirsi all'impossibilità a raggiungere la completa soppressione della replicazione virale (fallimento virologico), all'incapacità di ricostituire l'equilibrio immunitario (fallimento immunologico), può stare ad indicare un mancato miglioramento delle condizioni cliniche (fallimento clinico).
  L'efficacia o inefficacia terapeutica di un trattamento farmacologico è funzione quindi degli obiettivi che ci si propone di raggiungere nel momento in cui viene intrapreso. In base a tali considerazioni è quindi possibile definire che con l'introduzione di un primo o di un secondo regime di trattamento, in condizioni in cui il virus non ha ancora subito mutazioni o presenta poche mutazioni responsabili di farmacoresistenza, l'obiettivo terapeutico maggiore è rappresentato dal mantenimento dei livelli di carica virale plasmatica al di sotto dei limiti di misurazione. In un tale ambito, per fallimento terapeutico deve intendersi: l'impossibilità a raggiungere livelli di viremia < 50 copie/mL; o, in caso tale livello sia stato in un primo momento raggiunto, un aumento, sostenuto nel tempo, dei livelli di viremia fino a > 400 copie/mL. Nel caso invece siano già stati utilizzati un certo numero di regimi terapeutici e siano stati osservati altrettanti fallimenti virologici, è assai probabile che il virus sia divenuto resistente a numerosi farmaci, tanto da rendere difficile il reperimento di 3 o più agenti farmacologici efficaci. In un tale ambito, l'obiettivo terapeutico, che ci si può ragionevolmente proporre, consiste nel prevenire l'insorgere di manifestazioni cliniche e per fallimento terapeutico deve intendersi una cospicua riduzione della conta di cellule CD4+ o la comparsa di gravi infezioni opportunistiche. Almeno un fallimento terapeutico deve comunque sempre essere atteso come parte della normale strategia terapeutica a lungo termine dell' infezione da HIV.
  In un consistente numero di pazienti naïve un fallimento terapeutico frequentemente insorge già nel corso del primo anno di trattamento e con quasi tutti i regimi attualmente utilizzati. S'impone in tal caso al clinico di operare una variazione dei farmaci utilizzati, tesa a minimizzare il rischio di comparsa di resistenze multiple che fortemente limiterebbero le possibilità di utilizzo di opzioni terapeutiche alternative. Un fallimento terapeutico può, tuttavia, non essere sempre associato all'insorgere di resistenze virali, soprattutto se dopo un'iniziale diminuzione della carica virale si assiste ad un suo rebound o se i livelli, sia pur misurabili, permangono a bassi livelli per alcuni mesi. In tali circostanze, un primo provvedimento da adottarsi è rappresentato da una puntuale verifica di eventuali fattori interferenti: osservanza della prescrizione, dieta, interazioni farmacologiche, biodisponibilità. In caso non si riscontrano interferenze di qualsiasi tipo e non si pongono in evidenza resistenze farmacologiche, l'unica possibilità d'intervento è data da un'intensificazione del regime di trattamento in atto con l'introduzione di uno o più nuovi farmaci. E' tuttavia da considerare che una tale intensificazione conferisce maggiore complessità al regime di trattamento, accentuando gli eventuali problemi di compliance.
  La decisione definitiva di sospendere un regime di trattamento per introdurne un nuovo si basa su una chiara evidenza di fallimento virologico.
  Il nuovo regime deve comprendere almeno 2 e, se possibile, 3 nuovi farmaci la cui scelta deve essere orientata da almeno tre fattori: massima probabilità d'efficacia in rapporto alla storia farmacologica antivirale del paziente e ai risultati dei test di sensibilità in-vitro; massima probabilità di non dar luogo a gravi effetti tossici; massima possibilità di adesione alla prescrizione da parte del paziente.
  Inoltre, nell'operare la scelta dei farmaci dotati della massima probabilità d'efficacia, è da tener presente che per i regimi basati sull'uso di NNRTIs, il rischio di resistenze crociate è particolarmente elevato, mentre nell'ambito dei PIs attualmente disponibili il rischio di cross-resistenza non è altrettanto facilmente predicibile. Nel caso di un fallimento terapeutico chiaramente imputabile all'uso di un determinato PI, è quindi possibile prendere in considerazione l'uso di un altro PI o di una combinazione di PIs. Più frequente di quanto ritenuto in passato è inoltre la possibilità che si determinino resistenze crociate multiple tra NRTIs. Alcuni esempi di possibili regimi terapeutici alternativi utilizzabili in caso di un primo fallimento terapeutico sono riportati nella Tabella 3.
  
  Tabella 3. Possibili interventi o Regimi terapeutici alternativi utilizzabili in caso di fallimento virologico con il primo regime terapeutico
  
  
  

  Regime Iniziale	Pattern di Resistenza più frequente	Possibili Interventi / Opzioni Terapeutiche Alternative
  PI + 2 NRTIs(con o senza Ritonavir a basse dosi)	M184V se il regime comprende Lamivudina	Rivedere/rinforzare i NRTIs Aggiunta di Ritonavir Regime basato su NNRTIs
  NNRTI + 2 NRTIs	M184V se il regime comprende Lamivudina/ Mutazioni associate a NNRTI	Rivedere/rinforzare i NRTIs Regime basato su PI se è presente mutazione associata a NNRTI
  3 NRTIs(incluso Abacavir)	M184V se il regime comprende Lamivudina	Regime basato su PI o NNRTI con revisione o rinforzo degli NRTIs
  PI + NNRTI + 1 o 2 NRTIs (con o senza Ritonavir a basse dosi)	M184V se il regime comprende LamivudinaMutazioni associate a NNRTI	Rivedere/rinforzare i NRTIs Aggiunta di Ritonavir Sospendere NNRTI se presente mutazione
  PI + NNRTI(con o senza Ritonavir a basse dosi)	Mutazioni associate a NNRTI	Sospendere NNRTI e aggiungere 2 NRTIs

  
  Nei pazienti in cui sono già stati osservati numerosi fallimenti terapeutici con diversi regimi, la storia terapeutica e i risultati dei test di resistenza in-vitro possono indicare che 2 soli farmaci o ancor meno sono ancora attivi. Ciò nonostante molti pazienti mostrano un lento ritmo di progressione e non è infrequente osservare che alcuni ceppi virali, malgrado presentino mutazioni che inducono farmaco-resistenza a più agenti, manifestano ridotte capacità di replicazione. In tali casi continuare il trattamento in atto, nonostante le evidenze di fallimento virologico, può costituire una valida scelta. E' stata, infatti, osservata una stabilizzazione della conta di linfociti CD4, accompagnata da una mancata progressione della malattia, nel caso i livelli plasmatici di carica virale si mantengono a valori di circa 3 volte inferiori a quelli esibiti prima dell'inizio del trattamento antivirale. Al contrario, la sospensione della terapia può causare un'apparente riconversione al ceppo HIV originario, accompagnata da un rapido aumento dei livelli di carica virale e da una marcata riduzione dei linfociti CD4. Nei casi in cui non è possibile dilazionare una variazione del regime terapeutico, l'aggiunta di 1 o più nuovi farmaci può non indurre miglioramenti considerevoli e duraturi. La scelta dell'associazione di farmaci migliore deve, essere orientata, anche in tale circostanza, dalla storia terapeutica, dai test di resistenza e dalla potenziale tollerabilità. Il regime può anche comprendere farmaci già utilizzati in precedenti regimi falliti ed è possibile associare anche 6 o più farmaci ("megaHAART") poiché, in talune situazioni, farmaci già ampiamente utilizzati possono esibire una notevole attività antiretrovirale. Non è tuttavia interamente prevedibile l'effetto che un tale tipo di associazione può esplicare nei confronti della conta di cellule CD4. Inoltre, questo approccio può indurre sostanziali effetti tossici, può determinare problemi di aderenza alla terapia, può causare importanti interazioni farmacologiche.

Terapie adiuvanti

Sin dai primissimi tentativi terapeutici compiuti nell'intento non solo di impedire la progressione della malattia da HIV ma anche di preservare la normale funzione del sistema immunitario, numerosi sono stati i tentativi di approccio terapeutico basati su interventi volti a manipolare lo stesso sistema immunitario in maniera da indirizzarne le risposte ad esclusivo beneficio dell'ospite. I vari approcci sono stati improntati sia in senso immunostimolante (interleukina 2) che in senso immunodepressivo (cyclosporina A, corticosteroidi, idrossiurea, acido micofenolico) o sono stati rivolti ad indurre specifiche risposte anti-HIV attraverso lo sviluppo di "vaccini terapeutici". I dati clinici sinora ottenuti non consentono tuttavia di trarre conclusioni certe sulla base delle quali formulare raccomandazioni specifiche circa l'utilizzo di simili approcci nella pratica clinica e in ambito diverso da quello di studi clinici sperimentali.

Conclusioni

Il futuro della terapia antiretrovirale è già tra noi. Lo sviluppo di nuovi farmaci sempre più efficaci e meno tossici insieme ad una sempre maggiore conoscenza e comprensione dei meccanismi che regolano la risposta immunitaria ed il funzionamento del sistema immunitario in corso d'infezione da HIV sono in continuo implemento. Molti nuovi agenti terapeutici sono attualmente oggetto di sperimentazione: gli NRTIs, Amdoxovir e Emtricitabina; gli NNRTIs, DPC-083 e TMC-125; gli PIs, Atazanavir e Tipranavir; mentre nuove classi di farmaci, come gli Inibitori dell' Ingresso nelle cellule (Enfuvirtide) e gli Inibitori delle Integrasi si affacciano alla terapia dell' infezione HIV.
Da tali progressi e da quelli futuri che ancora verranno è prevedibile che scaturiscano ulteriori miglioramenti nella cura della malattia, nuove possibilità di lotta all'HIV, sino a sconfiggerne definitivamente le potenzialità di aggressione del sistema immunitario ed impedire l'insorgere delle manifestazioni da AIDS.

BIBLIOGRAFIA Yeni PG, Hammer S M, Carpenter C C J, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2002; 288: 222-235.